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丙肝檢測的弱陽(yáng)性究竟是不是感染了丙肝?

更新時(shí)間:2023-05-19 08:42:19  推薦指數:

  丙型肝炎病毒(HCV)屬于黃病毒科、丙型肝炎病毒屬,是單股正鏈RNA病毒。我國HCV感染者基數龐大,HCV抗體陽(yáng)性率為0.43%,連同高危人群(如90年前后輸血者、單采血漿者、靜脈吸毒者、免疫系統功能受損者等),總共約1000萬(wàn)感染者。慢性丙型肝炎是導致患肝硬化、肝細胞肝癌的重要病因(圖1)。近年來(lái),隨著(zhù)直接抗病毒藥物(DAA)的問(wèn)世和廣譜、強效DAA治療方案的飛速進(jìn)展,2-3個(gè)月的口服DAA療程后,丙肝治愈率已接近100%。世界衛生組織(WHO)也早已提出在2030年全球消除丙型肝炎危害的計劃。

HCV感染自然進(jìn)程示意圖
圖1 HCV感染自然進(jìn)程示意圖。紅色字體表示人數。

  一、丙型肝炎——當今主要矛盾已發(fā)生轉變

  然而,我國仍是一個(gè)發(fā)展中國家,廣大民眾對丙肝的認知水平和篩查動(dòng)力仍非常有限,根據我國疾控中心(CDC)數據,每年上報的丙肝患者數量在20萬(wàn)左右,即使這些患者全部得到DAA治療并治愈,也僅占總數的2%;照此速度,很難實(shí)現在2030年完成清除丙肝的目標(假設再沒(méi)有新增的感染者,且現有患者2030年還都健在)。由此可見(jiàn),身處DAA時(shí)代,主要矛盾已經(jīng)從“如何治療”變?yōu)?ldquo;如何針對不同的群體積極開(kāi)展篩查”,因為,只有篩查出潛在的丙肝患者,才能使其得到及時(shí)的治療并治愈,這是降低我國丙肝疾病負擔的最有價(jià)值的第一步。

  二、如何篩查丙肝?

  丙肝病毒感染發(fā)病隱匿,癥狀不典型,往往發(fā)現的時(shí)候,已經(jīng)出現了肝硬化甚至肝癌(圖1),因此被冠以“沉默殺手”的稱(chēng)號。篩查的重擔落在檢驗實(shí)驗室,須通過(guò)檢驗方法來(lái)篩查和確診丙肝。表1列出的是常見(jiàn)HCV檢驗指標及其價(jià)值。

現階段HCV檢驗標志物及臨床意義
表1 現階段HCV檢驗標志物及臨床意義

  三、HCV抗體篩查面臨的檢驗“困局”

  1、抗體“弱陽(yáng)性”結果的四大原因

  a、檢驗試劑產(chǎn)生的“假陽(yáng)性”結果:占“弱陽(yáng)性”結果的大多數

  檢驗試劑的靈敏度和特異性都很難做到100%。尤其對傳染病診斷試劑,為降低“漏診”(即“假陰性”)風(fēng)險,廠(chǎng)商就需提高靈敏度;而提高靈敏度,勢必犧牲特異性。國際或國內主流的診斷試劑,都只能在靈敏度和特異性之間做出一個(gè)最好的平衡。引申開(kāi)來(lái)講,“弱陽(yáng)性”的檢驗結果,不局限于HCV抗體,也見(jiàn)于乙肝病毒核心抗體、梅毒螺旋體抗體、HIV抗體,等等,是一個(gè)普遍的難題。這種情形下,被檢測者實(shí)際拿到的是一張“假陽(yáng)性”抗體報告單,其體內HCV RNA為陰性,未罹患丙肝,更無(wú)需DAA治療。

  到底什么樣的結果是“弱陽(yáng)性”?國內外研究對不同試劑廠(chǎng)家的檢測試劑的“弱陽(yáng)性”結果的界值不同。“弱陽(yáng)性”抗體的個(gè)體中,很少有RNA陽(yáng)性,因此臨床意義不大。

  降低檢驗試劑特異性、產(chǎn)生大量弱陽(yáng)性抗體結果的原因很難具體鑒定,可能的因素有:①血清中存在非特異性干擾物質(zhì),例如,樣本未充分凝結和離心,纖維蛋白會(huì )析出,導致假陽(yáng)性信號的產(chǎn)生;嗜異性抗體也會(huì )干擾免疫學(xué)檢測,以及其他未知物質(zhì)等,臨床檢驗中我們會(huì )注意到,孕婦,老年人、透析患者等群體更容易出現假陽(yáng)性結果。②患者體內其他抗體可能非特異性結合試劑中的HCV抗原片段,導致假陽(yáng)性。優(yōu)化表位和抗原包被工藝,可能對減少假陽(yáng)性結果有一定的幫助。

  b、急性HCV感染(窗口期):臨床能遇到但日趨少見(jiàn)

  和HIV不同,HCV較少通過(guò)性傳播;和梅毒螺旋體不同,HCV母嬰傳播的概率也很?。?lt;5%)。血液是丙肝傳播的主要載體。隨著(zhù)全球對血液制品的安全管理日趨嚴格,通過(guò)獻血感染HCV的概率已經(jīng)極低,因此,HCV感染經(jīng)血傳播的途徑日趨縮窄,局限于共用注射器的靜脈吸毒、不潔醫療活動(dòng)等事件。本世紀以來(lái),我國已有十幾起因為不潔醫療行為如透析、靜脈推注治療等引起爆發(fā)性HCV感染。如果能杜絕這些感染源,急性感染病例會(huì )趨于罕見(jiàn),HCV傳播也成為無(wú)源之水,無(wú)本之木——這就是我們?yōu)楹螌θ蛳麥绫纬謽?lè )觀(guān)態(tài)度的原因。但臨床實(shí)踐中我們也發(fā)現,HCV感染也不時(shí)發(fā)生在牙科治療,或紋身,或進(jìn)行紋眉等整容手術(shù)的個(gè)體中,提示這個(gè)沉默的殺手并沒(méi)有離我們遠去,愛(ài)清潔,愛(ài)美,也要注意提防HCV這個(gè)潛在的健康殺手。

  急性丙肝患者可能測不到抗體,因為HCV感染的“窗口期”很長(cháng),可達2個(gè)月甚至更長(cháng)(圖2),但“窗口期”會(huì )隨檢驗方法靈敏度提高而縮短,若使用靈敏度高的試劑,如化學(xué)發(fā)光試劑,檢測抗體,可能檢測到微量抗體,表現為“弱陽(yáng)性”抗體結果。這種結果為“真陽(yáng)性”,患者同時(shí)往往伴有高水平的HCV RNA,提示病毒復制活躍,傳染性強。急性感染HCV后,大約有25%的“幸運兒”可以自發(fā)清除病毒(圖1),他們大部分會(huì )在6個(gè)月內自愈,恢復健康,因此,可以建議感染者半年后再診治。當然,如果患者經(jīng)濟條件允許,也可以直接使用DAA治愈急性丙肝,以絕后患。

感染各標志物檢測的“窗口期”示意圖
圖2 感染各標志物檢測的“窗口期”示意圖。
圖源于Transfusion.2009, 49:2454-89。ID-NAT:?jiǎn)喂苎?血漿核酸檢測。

  c、感染自發(fā)清除或多年前已經(jīng)治愈:可見(jiàn)到,未來(lái)可能會(huì )增加

  在HCV高發(fā)地區,一部分感染者可以自發(fā)清除HCV,血清抗體水平逐年降低;丙肝患者經(jīng)過(guò)干擾素或DAA治愈后,抗體也會(huì )逐年降低,十幾年甚至更久之后,降到一個(gè)相當低的水平。這兩個(gè)群體,若前來(lái)檢測HCV抗體,便更容易得到“弱陽(yáng)性”結果,這種結果并不是試劑的非特異性造成,屬于“真陽(yáng)性”,但他們體內HCV RNA陰性,一般而言,也無(wú)需再頻繁檢測任何HCV標志物。隨著(zhù)大規模丙肝人群使用DAA清除病毒獲得根治,可以想見(jiàn),多年之后這些個(gè)體因為其他病因就醫,篩查傳染性標志物,一大部分會(huì )呈現HCV抗體“弱陽(yáng)性”,持續給我們檢驗人員造成檢驗的“困局”。

  d、免疫力低下:可見(jiàn)到,尤其見(jiàn)于血液病、移植、腫瘤等專(zhuān)科醫院

  干細胞移植、腫瘤化療、HIV感染者等患者,存在不同程度的免疫缺陷,感染不容易產(chǎn)生HCV抗體,這些特殊人群,即使抗體“弱陽(yáng)性”,也不能套用表2顯示的弱陽(yáng)性界值,排除HCV感染。我們實(shí)踐中發(fā)現,一些干細胞移植術(shù)后的患者,使用國際主流的抗體檢測試劑,得到弱陽(yáng)性甚至陰性的抗體結果,但其血清病毒載量都高于105 IU/mL。因此,對這些患者,單純篩查抗體容易漏檢,建議首選RNA作為HCV篩查方法。

  2、檢驗人員報告“弱陽(yáng)性”,抗體結果要充分解讀

  根據我們的臨床經(jīng)驗,實(shí)驗室檢查結果在報告單中,對HCV抗體結果應該進(jìn)行充分的解讀,詳見(jiàn)表3。

抗體弱陽(yáng)性結果的報告和后續處理建議
表3 抗體弱陽(yáng)性結果的報告和后續處理建議

  四、HCV RNA:是比抗體更好的方法,但易發(fā)生交叉污染或氣溶膠污染

  HCV RNA是比抗體更好的診斷標志物,表現在:

  • 核酸是病毒復制的直接標志物,核酸載量的高低與病毒的復制活性成正比。
  • RNA適合于早期HCV暴露(窗口期)感染者的篩查,RNA的窗口期僅有數天。我國2010年開(kāi)始,逐步推廣獻血員加做HCV RNA篩查,進(jìn)一步減少了因為窗口期感染獻血員導致HCV傳播的風(fēng)險。
  • 免疫缺陷人群,如移植患者、HIV感染者等的丙肝篩查建議首選HCVRNA。
  • RNA也是決定是否開(kāi)始抗病毒治療、判斷治療效果的最佳指標。

  但人無(wú)完人,RNA這么一個(gè)優(yōu)良的標志物,也有其缺點(diǎn):

  • 操作較為復雜,對場(chǎng)地、設備和人員都有較高要求。
  • 目前所有HCVRNA檢測試劑針對的擴增片段均為5’-UTR,這段序列在不同病毒株之間高度保守(圖4),極易產(chǎn)生交叉污染和氣溶膠污染,導致假陽(yáng)性結果,嚴重時(shí)可導致非丙肝患者被當作丙肝誤治,需要引起臨床足夠的注意;我們建議RNA陽(yáng)性、擬進(jìn)行DAA抗病毒治療的患者,治療前應重新抽血檢測RNA,結果仍然為“陽(yáng)性”后再開(kāi)始治療。
A.5’端非編碼區序列;B.NS5序列
A.5’端非編碼區序列;B.NS5序列。左側標注不同基因型的病毒株的GenBankID。原點(diǎn)表示與參考株核酸序列一致。
圖4 HCV 5’端非編碼區(5’-UTR)是所有HCV RNA試劑的擴增區域,相比其他區域,5’-UTR具有極高的保守性。

  五、HCV抗體和RNA檢驗結果的“陰陽(yáng)性”,關(guān)系:一道排列組合題

  讀懂這道排列組合題的秘訣就是:不管抗體是真陽(yáng)性還是假陽(yáng)性,看RNA。RNA陽(yáng)性提示有病毒復制,可能需要DAA治療,而RNA陰性則基本排除HCV感染的可能(圖5)。

 HCV抗體和RNA檢驗結果的解讀
圖5 HCV抗體和RNA檢驗結果的解讀

  六、終末期腎病和透析患者的HCV篩查的特殊性

  對于這部分特殊患者群體,需要注意:

  • 終末期腎病患者,丙肝病毒感染率高,腎病和丙肝病毒感染可能互為促進(jìn)因素,所以要更加強調HCV篩查。
  • 終末期腎病需要透析的患者,也要注意丙肝篩查,因為我國目前的透析過(guò)程操作或消毒過(guò)程還有待規范,比歐美和日本等發(fā)達國家發(fā)生感染的可能性更大,及時(shí)監測HCV抗體,能為感染發(fā)生的時(shí)間地地點(diǎn)提供線(xiàn)索??梢允紫群Y查HCV抗體,抗體陽(yáng)性再查RNA;有條件的醫院,直接查RNA更好,因為RNA窗口期短,可較早提示急性感染,也不受腎病和透析患者免疫狀態(tài)的影響。沒(méi)條件測RNA的醫院,則應加強抗體的監測頻率。
  • 如前所述,透析患者可能血清中干擾因素眾多,抗體弱陽(yáng)性結果無(wú)法排除檢驗干擾因素,這時(shí)候建議我們不要糾結抗體結果到底“真陽(yáng)”還是“假陽(yáng)”,直接測RNA才是唯一有效的解決辦法。

  七、結語(yǔ)

  丙肝已經(jīng)可以較容易被強效的DAA方案所治愈,因此現階段推動(dòng)丙肝篩查是當務(wù)之急。丙肝篩查中,讓檢驗人員頭痛的“弱陽(yáng)性”的抗體結果短期內不會(huì )減少,反而可能更多,諸多原因造成這種困局,其中最常見(jiàn)的原因是檢驗試劑造成的“假陽(yáng)性”。對“弱陽(yáng)性”的抗體結果,不再推薦進(jìn)行抗體免疫印跡確認試驗,而是直接檢測HCVRNA,這是診斷有無(wú)病毒活動(dòng)性感染(即丙肝)的最佳標志物。在沒(méi)有條件開(kāi)展RNA檢測的地區,對于免疫系統健全、沒(méi)有高危感染途徑的個(gè)體而言,“弱陽(yáng)性”結果的陽(yáng)性預測值極低,診斷價(jià)值不大,不應造成被測者的無(wú)謂的精神壓力。

  本文來(lái)源:檢驗醫學(xué) 楊瑞鋒

丙肝抗體檢測試劑
丙肝抗體檢測試劑

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